自2002年X档案的六年后，前联邦探员丹娜·斯科莉（吉莲·安德森 Gillian Anderson 饰）调任某教会医院担任医师，福克斯·穆德（大卫·杜楚尼 David Duchovny 饰）则过着隐居的生活，继续着对超自然现象的关注。某天，FBI探员前来请求他们的帮助。原来一段时间内，维吉尼亚州接连有数名女子神秘失踪，其中甚至包括一名联邦探员。由于神父约瑟夫（Billy Connolly 饰）声称看到了犯罪画面，因此FBI希望对超自然案件有着丰富经验的穆德和斯科莉协助调查。然而随着调查的深入，穆德和斯科莉
前美军特种部队炸弹专家史蒂芬·阿瑟·杨格（麦克·辛 Michael Sheen 饰）正走向一条危险之途，作为穆斯林他不满美国对待阿拉伯国家的政策，于是策划发动恐怖袭击。他宣称在三个城市中分别安放了三颗小型原子弹，美国本土危在旦夕。FBI反恐部门女探员海伦·布洛迪（凯瑞-安·莫斯 Carrie-Anne Moss 饰）负责调查此案，却在紧要关头发现军方以及一个神秘部门介入其中。她的小队连同极度危险的谈判专家亨利·汉弗莱斯（塞缪尔·杰克逊 Samuel L. Jackson 饰）受命审讯史蒂芬。绰号H的亨利手
